Nel 470 a.C., i greci Cumani decisero di fondare una vera e propria città, scegliendo una zona più ad oriente della vecchia Partenope, zona che corrisponde all'attuale centro storico; il nome prescelto fu quello di Neapolis ("città nuova"), per distinguerla dal precedente nucleo urbano (Palepolis, "città vecchia"). Probabilmente, in questa fase, la città era una repubblica aristocratica retta da due arconti e da un consiglio di nobili.
Urbanisticamente la città, come nella tradizione delle città greche, era caratterizzata dalla presenza di cardi e decumani, ed era ricca di edifici di culto e di pubblica utilità: templi, curia, teatro, ippodromo; divenne una importante colonia della Magna Grecia, insieme a Taranto e Cuma, e dalle tradizioni, dalla cultura, dalla mentalità, dall'arte sviluppatesi in questo periodo attinsero i romani nella successiva fase della vita della città. Clicca qui per un tour tra le vestigia della Napoli greco-romana.

Neapolis non era una città guerriera, ma dovette presto difendersi da due scomodi vicini: i Sanniti, che nel 423 a.C. conquistarono Cuma scacciandone gli abitanti, e i Romani, determinati ad espandere verso sud il proprio dominio. I primi rapporti tra Roma e Neapolis furono improntati all'amicizia e al tentativo di stipulare accordi, ma, sotto le pressioni delle altre colonie, Neapolis fu poi spinta a rifiutare collaborazioni coi romani; questo portò nel 326 a.C. ad un conflitto armato che, nonostante l'alleanza dei partenopei con sanniti e nolani, si concluse con la vittoria del console romano. La pace non fu tuttavia disonorevole: fu creata una confederazione con Roma, e la città poté mantenere le proprie prerogative e istituzioni, rivelandosi nel seguito una fedele alleata del sempre più potente vicino. Del resto, Neapolis era per Roma un importante veicolo della cultura e della civiltà greca: la città e i suoi dintorni divennero meta privilegiata per le residenze estive dei patrizi romani, che costruirono tra Puteoli e Sorrento lussuose ville (Scipione l'Africano, Silla, Tiberio, Caligola, Claudio, Nerone, Bruto e Lucullo, ad esempio, scelsero queste terre per riposo e diletto; Cicerone, Orazio, Plinio il Vecchio, Virgilio, trovarono qui ispirazione per il proprio genio artistico). Napoli era insomma un centro di raffinata cultura, un lembo di Grecia nella penisola italica, che i romani seppero sempre rispettare e apprezzare, evitando di inquinarlo e opprimerlo.

Gli anni successivi al 1707 costituirono un periodo di transizione, caratterizzato da un vicereame austriaco che non lasciò grandi segni sulla storia cittadina. Nel 1734, sul trono di Napoli salì Carlo di Borbone, erede designato della dinastia spagnola, che -a dispetto della sua discendenza- da subito improntò il suo regno ad una maggiore autonomia rispetto ai due secoli precedenti.
Il sovrano, al trono come Carlo VII, attuò una serie di riforme nei settori dell'amministrazione, del fisco, del commercio e in quello militare, che costituirono un nuovo impulso per lo sviluppo nei decenni successivi di attività che ancora oggi caratterizzano il tessuto economico e produttivo di Napoli: dalle attività artigianali (l'arte presepiale, ma anche le lavorazioni del corallo, delle ceramiche e porcellane, dei metalli preziosi, del legno) a quelle industriali (i cantieri navali di Castellammare, la manifattura di S. Leucio), a quelle commerciali (il porto di Napoli). Forte fu inoltre il suo impegno per il contenimento del potere temporale del clero e per l'abbattimento dei privilegi feudali ancora esistenti all'epoca. 
Il regno di Carlo I ha lasciato importanti segni anche nell'architettura e urbanistica cittadina (nel 1737 fu inaugurato il Teatro San Carlo; nel 1738 si avviarono i lavori per l'edificazione della Reggia di Capodimonte e della Reggia di Portici; nel 1751 fu affidata a Ferdinando Fuga l'edificazione del Real Albergo dei Poveri; l'anno successivo Luigi Vanvitelli iniziò la realizzazione della Reggia di Caserta, sul modello di Versailles; nel 1757 lo stesso Vanvitelli progettò il Foro Carolino, l'attuale Piazza Dante) e nella cultura dell'epoca (il San Carlo divenne il tempio della musica italiana ed europea, quarant'anni prima della nascita della Scala di Milano, e in questi anni raggiunse il massimo splendore la scuola musicale napoletana; gli scavi di Ercolano e Pompei divennero parchi archeologici tutelati, e per il loro studio si investirono grandi risorse; si fondò la fabbrica delle porcellane di Capodimonte; giunse a Napoli la collezione Farnese, oggi vanto del Museo Archeologico).
La corona di Carlo vacillò nel 1740, quando -a seguito della guerra tra Spagna e Austria- il Regno di Napoli sembrò dover passare sotto un'altra dominazione; il sovrano si oppose però a tale decisione, e difese con l'esercito l'indipendenza del Mezzogiorno d'Italia dalla corona austriaca.

Nel 1759, Carlo fu richiamato a Madrid per salire sul trono di Spagna, e a Napoli lasciò il figlio Ferdinando, che, pur proseguendo la linea del padre, fu una figura di minore spessore dal punto di vista politico e storico. Agli anni del regno di Ferdinando IV risalgono  la nascita dell'innovativa manifattura di S. Leucio (1779), la trasformazione della spiaggia di Chiaia nella Villa Reale, poi divenuta Villa Comunale (1778), l'istituzione della scuola militare della Nunziatella (1767), la costruzione del Real Cantiere Navale di Castellammare (1783) e dei colossali Granili (1799). Sono anche gli anni in cui la città si va trasformando sulle tracce del Barocco, e si espande rapidamente, con densità abitative sempre più insostenibili.
Il 1789 porta anche a Napoli i venti della Rivoluzione Francese, le cui voci suscitano orrore e disapprovazione alla Corte di Ferdinando, mentre in città cominciano a diffondersi, nei salotti degli intellettuali dell'epoca, le idee liberali e giacobine provenienti da oltralpe. Le congiure e le repressioni iniziano a diffondersi, e nel 1794 ci sono le prime condanne a morte (De Deo, Vitaliani, Galiani). Personaggi della levatura di Mario Pagano, Domenico Cirillo, Ettore Carafa, Eleonora Pimentel Fonseca (la cui vicenda è meravigliosamente narrata nel romanzo storico di Enzo Striano, Il resto di niente) e Luisa Sanfelice animano il movimento ostile alla monarchia, che raggiunge il suo apice nel 1799: il generale napoleonico Championnet entra a Napoli costringendo Ferdinando a riparare in Sicilia, e sotto la protezione delle armi francesi i giacobini napoletani proclamano il 24 gennaio la Repubblica Partenopea. L'esperienza non ha però lunga durata, perchè nel corso dello stesso anno una spedizione del Cardinale Ruffo di Calabria, sostenuta dagli alleati inglesi e dal sovrano spagnolo, sbarca in Calabria, e risale -sotto la bandiera della Santa Fede- fino a Napoli, ottenendo il favore della nobiltà e della popolazione agricola. Le truppe francesi nel giugno 1799 abbandonano la città, e i cosiddetti "sanfedisti",  una volta presi i rivoluzionari arroccati nel Castel S.Elmo, si dedicano ad una dura repressione, passando per la forca in piazza Mercato tutti i repubblicani. Nell'occasione, si consuma anche la vendetta personale del celebre ammiraglio inglese Nelson, che fa impiccare sulla sua nave il valoroso ammiraglio napoletano Francesco Caracciolo, cui sarà poi dedicato il lungomare di Napoli.
Ferdinando torna così sul trono del Regno di Napoli, ma non vi rimarrà ancora a lungo: l'Europa è ormai segnata dall'egemonia napoleonica, e ben presto l'imperatore dei francesi decide di far dono del Sud Italia al fratello Giuseppe. Nel 1805, le truppe francesi entrano di nuovo in città, e Ferdinando è di nuovo costretto all'esilio a Palermo.
Nonostante la storiografia sia sempre stata molto critica nei confronti della dinastia borbonica, il Settecento borbonico fu per Napoli un periodo di sviluppo e prestigio internazionale. Nel Regno operarono e fiorirono artisti di chiara fama, quali i musicisti Scarlatti, Pergolesi, Cimarosa e Paisiello, i pittori Solimena, Vaccaro, De Mura, lo scultore Sanmartino (autore del famoso Cristo Velato), i già citati architetti Vanvitelli e Fuga. La città raggiunse i 337.000 abitanti nel 1765, seconda in Europa solo a Parigi.

Nel 1808, Napoleone affidò il regno a Gioacchino Murat, suo genero e fedele generale del suo esercito; il carattere del nuovo sovrano lo fece benvolere dal popolo napoletano, e le sue abilità militari gli permisero di costituire un esercito che ottenne importanti successi, sia in casa (conquistando l'isola di Capri, già in mano agli inglesi, e sconfiggendo una flotta anglo-spagnola nel golfo di Napoli) che nella campagna di Russia del 1812. Per la città, Murat compì altri lavori pubblici, come l'apertura del Corso Napoleone, che collegava via Toledo con Capodimonte e preludeva a uno sviluppo della città verso nord.
Il Congresso di Vienna e la Restaurazione imposero l'allontanamento di Murat da Napoli, nonostante i suoi numerosi tentativi di rimanere sul trono. Confinato in Corsica, il generale volle attuare nell'ottobre 1815 un ultimo disperato piano per la riconquista del Regno, sbarcando con una piccola guarnigione in Calabria; catturato dall'esercito borbonico, fu condannato alla fucilazione.

Con il Congresso di Vienna, fu decretato il ritorno a Napoli di Ferdinando di Borbone, che stavolta salì al trono con il nome di Ferdinando I, dopo aver unificato il Regno di Napoli e quello di Sicilia nel "Regno delle Due Sicilie". Tra i primi atti del nuovo governo, Ferdinando introdusse nuovi innovativi codici giuridici, e stipulò il concordato con la Chiesa, restituendo i beni confiscati dai francesi, ma senza ripristinare tutti i privilegi preesistenti al decennio.
In questi anni, viene edificato il Palazzo S.Giacomo nell'attuale piazza Municipio, quale sede dei nuovi ministeri del Regno; nel 1816, si avvia la risistemazione del largo di Palazzo (l'attuale Piazza Plebiscito), ribattezzata Foro Ferdinandeo, con l'edificazione dell'imponente proscenio neoclassico della chiesa di San Francesco di Paola e l'aggiunta delle due statue equestri dei sovrani Carlo e Ferdinando di Borbone; nello stesso anno, Ferdinando fa realizzare per la moglie morganatica, duchessa di Floridia, la bella Villa Floridiana al Vomero; nel 1819, viene istituito l'Osservatorio Astronomico, il primo in Europa.
Il 1820 fu l'anno dei moti liberali in Europa, e a Napoli questi si riflessero nella rivolta capeggiata da Guglielmo Pepe. Spaventato da questa nuova crisi, Ferdinando assunse un atteggiamento ambiguo e proditorio, concedendo dapprima la Costituzione, e chiedendo poi l'intervento militare austriaco, per poterla abrogare.

Nel 1825, morto Ferdinando, gli successe Francesco I, che regnò per pochi anni, senza lasciare segni notevoli. Nel 1830 salì al trono Ferdinando II, che invece conquistò da subito la benevolenza del suo popolo, e inizialmente anche la stima dei liberali italiani. Insieme a un grosso sforzo di riorganizzazione dell'esercito, il nuovo re dette impulso al progresso in diversi settori, permettendo a Napoli di divenire un centro d'eccellenza, e di raggiungere tanti primati: nel 1837 fu la prima città d'Italia ad avere l'illuminazione a gas; nel 1839 fu inaugurata la Napoli-Portici, prima ferrovia italiana; nel 1841 nacque l'Osservatorio Vesuviano, primo centro vulcanologico del mondo. Furono inaugurate linee telegrafiche, nuove strade, ponti, strutture sanitarie, scuole e istituti professionali, e la popolazione raggiunse il mezzo milione di abitanti, indiscutibilmente la città più grande d'Italia. La cultura dell'epoca vide la nascita della grande tradizione della canzone napoletana, le prime espressioni del teatro dialettale (con Eduardo Scarpetta) e la fioritura, nelle arti figurative, della Scuola di Posillipo, che annoverò tra i suoi esponenti Domenico Morelli, F.P. Michetti, i fratelli Palizzi, Gioacchino Toma.
Sul piano politico, il 1848 fu l'anno delle sommosse liberali, e anche a Napoli, sulla scia delle riforme ottenute in Toscana e Piemonte, vi furono sollevazioni che si conclusero con la promulgazione della Costituzione e l'istituzione del Parlamento. Gli anni successivi videro il Regno di Napoli battersi al fianco del Papa, impegnato nelle lotte contro i liberali e costretto all'esilio a Gaeta; l'esercito inviato da Ferdinando ottenne importanti vittorie contro i rivoluzionari romani, a Terracina e Palestrina. Ferdinando II morì nel 1859, alle soglie del fatidico anno dell'Unità d'Italia.